/ #Medicamentos 

Linezolid: ¿qué es? beneficios, usos, dosis y efectos secundarios

En este artículo hacemos un repaso sobre el Linezolid. Descubrimos para qué sirve, cuáles son sus usos, sus beneficios y dosis recomendadas. También hacemos un repaso por sus posible efectos secundarios. Si bien las opciones disponibles para el tratamiento de las infecciones bacterianas grampositivas y resistentes a los medicamentos son cada vez más limitadas, la resistencia a los antimicrobianos se está volviendo cada vez más problemática debido al uso excesivo de antibióticos. Linezolid es un antibiótico sintético que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos llamados oxazolidinonas. Linezolid interrumpe el crecimiento bacteriano al inhibir el proceso de iniciación de la síntesis de proteínas, un mecanismo de acción que es exclusivo de esta clase de medicamentos. Se absorbe bien con una alta biodisponibilidad que permite la conversión a la terapia oral tan pronto como el paciente esté clínicamente estable. Se ha aprobado para ciertas infecciones grampositivas, incluidas ciertas cepas de enterococos resistentes a los medicamentos, estafilococos y neumococos. Generalmente es bien tolerado, siendo la mielosupresión el efecto adverso más grave. Como inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa, se recomienda precaución cuando se usa con agentes adrenérgicos o serotoninérgicos (p. Ej., Tiramina, dopamina, pseudoefedina e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). El uso prudente de este medicamento debe ayudar a los médicos a tratar a pacientes con infecciones resistentes a múltiples fármacos.

La creciente resistencia antimicrobiana de ciertos microorganismos es ahora una preocupación mundial. La introducción de la penicilina en 1944 pronto fue seguida por informes de resistencia a Staphylococcus aureus . Los médicos han encontrado problemas con la resistencia antimicrobiana desde entonces. Durante la década de 1970, surgió el problema de las bacterias gramnegativas resistentes a los medicamentos y de S. aureus resistente a la meticilina . Actualmente, el problema más apremiante es el de las bacterias grampositivas resistentes a múltiples fármacos.

Factores responsables de la resistencia a los antimicrobianos

Múltiples factores contribuyen al desarrollo de resistencia a los antibióticos. Su uso generalizado e innecesario es el mayor factor que contribuye. Se estima que 50 millones de libras de antibióticos se toman anualmente en los Estados Unidos y el 30 por ciento de las prescripciones de antibióticos son para infecciones de las vías respiratorias, más de la mitad de las cuales eran probablemente viral. [

El creciente problema de la resistencia a los antimicrobianos en el hospital y en la comunidad es paralelo a la prescripción excesiva de antibióticos. Otros factores contribuyentes que han conducido a cambios en la virulencia y, por lo tanto, el desarrollo de resistencia a los antibióticos, incluyen cambios sociales (por ejemplo, crecimiento de la población y migración), un número creciente de pacientes inmunodeprimidos, la globalización de los suministros de alimentos y cambios en la forma. los alimentos se cultivan y producen, el comportamiento humano (por ejemplo, los viajes internacionales generalizados y frecuentes) y los cambios ambientales (incluido el uso prolongado de antibióticos en la cría de animales y la agricultura).

Problemas de resistencia entre organismos grampositivos

El aumento de la resistencia entre las especies grampositivas es preocupante porque son responsables de un tercio de las infecciones nosocomiales. Durante las últimas dos décadas, la prevalencia de S. aureus resistente a la meticilina aumentó de 2.0 a 39.7 por ciento en los Estados Unidos. Entre 1980 y 1989, la incidencia de bacteriemia causada por estafilococos coagulasa negativos, S. aureus y enterococo aumentó en 176 y 124 por ciento, respectivamente. Estos tres patógenos son ahora las causas más comunes de bacteriemia adquirida por nosocomial. Los datos de vigilancia informan que casi el 79 y el 25 por ciento de las especies de estafilococo coagulasa negativa adquiridas nosocomialmente y S. aureusSon resistentes a la meticilina, respectivamente.

La especie enterococo es reconocida como un patógeno nosocomial importante. Durante el período de emergencia de S. aureus resistente a la meticilina , los enterococos se convirtieron en la tercera causa más frecuente de infecciones nosocomiales. En 1993, se informó que el 13.9 por ciento de todos los aislamientos de enterococos eran resistentes a la vancomicina (Vancocin), lo que representa un aumento de 20 veces desde 1989. Anteriormente, la vancomicina a menudo se consideraba la opción terapéutica final en los casos en que la resistencia a todos los demás Los antibióticos estaban presentes. Desafortunadamente, la llegada de enterococos resistentes a la vancomicina cambió este enfoque. Entre 1990 y 1997, el porcentaje de especies enterocócicas resistentes a vancomicina aumentó de menos del 1 por ciento al 18 por ciento. Enterococcus faecalis es responsable del 60 por ciento de estas infecciones.

Ahora existe una nueva amenaza de disminución de la susceptibilidad de S. aureus a la vancomicina. Esta resistencia emergente a la vancomicina es preocupante porque se ha considerado la última línea de defensa.

Microorganismos comunes, resistentes a los antibióticos

Escherichia coli resistente adquirida en la comunidad Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus resistente a la meticilinaTuberculosis multirresistente Neisseria gonorrea Neisseria meningitidis Especies de Salmonella Especies de Shigella Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae

Especies de Bacteroides nosocomiales Especies deCandidaEstafilococos coagulasa Especies deEnterobacter Especies deKlebsiellaResistentes a la Meticilina S. aureusTuberculosis resistente a múltiples fármacosEspecies de Proteus Pseudomonas aeruginosaEspecies de Serratia Especies de Serratia Enterocococos resistentes a Vancomicina


Adaptado con permiso de Hawkes CA. La resistencia a los antibióticos: la perspectiva de un clínico. Mil Med 2000; 165 (7 supl. 2): 43-5 .

En el entorno de la comunidad, han surgido muchas bacterias resistentes a los antibióticos.

La prevalencia de Streptococcus pneumoniae resistente a los medicamentos se ha multiplicado por 60 desde 1980, con un 51% y un 8% de aislamientos que demuestran una resistencia intermedia o alta a la penicilina o cefalosporinas de tercera generación, respectivamente. Por lo tanto, la neumonía neumocócica es cada vez más difícil de tratar con los agentes de primera línea.

Es importante controlar la aparición de resistencia antimicrobiana y minimizar el uso inadecuado de antibióticos a través de la educación. Esta no es una tarea pequeña y requiere un enfoque multidisciplinario. Todos los profesionales de la salud deben trabajar hacia el mismo objetivo.

En este contexto, ahora están disponibles nuevas opciones terapéuticas. Linezolid (Zyvox), un nuevo agente antimicrobiano, ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) principalmente para combatir cocos grampositivos resistentes, como el enterococo resistente a la vancomicina, S. aureus resistente a la meticilina y resistente a la penicilina neumococos. La terapia con antibióticos para estas infecciones resistentes debe guiarse por pruebas de laboratorio; por lo tanto, deben obtenerse cultivos apropiados para determinar el (los) organismo (s) causante (s) y su susceptibilidad a linezolid.

Mecanismo de acción

Linezolid es un antibiótico sintético que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos llamados oxazolidinonas. Linezolid interrumpe el crecimiento bacteriano al inhibir el proceso de iniciación en la síntesis de proteínas. Este sitio de inhibición ocurre antes en el proceso de inicio que otros inhibidores de la síntesis de proteínas (p. Ej., Cloranfenicol cloromicetina, clindamicina, cleocina, aminoglucósidos y macrólidos) que interfieren con el proceso de elongación.

Debido a que el sitio de inhibición es exclusivo de linezolid, aún no se ha informado la resistencia cruzada a otros inhibidores de la síntesis de proteínas.

Linezolid también puede inhibir la expresión del factor de virulencia y disminuir la producción de toxinas en patógenos grampositivos.

Es preferible usar un agente que posea propiedades bactericidas cuando sea posible. Se ha demostrado que linezolid es bacteriostático contra enterococos y estafilococos, y bactericida para la mayoría de los estreptococos.

Farmacocinética

Linezolid se absorbe mucho cuando se administra por vía oral, con una biodisponibilidad de aproximadamente el 100 por ciento.

Esto permite la conversión de terapia intravenosa a oral tan pronto como el paciente esté clínicamente estable; por lo tanto, proporciona una ventaja sobre la terapia comparativa que puede administrarse solo parenteralmente (es decir, vancomicina o quinupristina / dalfopristina [Synercid]).

Linezolid se metaboliza a través de la oxidación hepática sin ninguna ruta del citocromo P-450. La eliminación se produce a través de mecanismos no renales, renales y fecales que representan 65, 30 y 5 por ciento, respectivamente. La vida media es de aproximadamente cinco horas.

En general, el intervalo de dosificación para un antibiótico es tres veces la vida media: el intervalo de dosificación para linezolid es cada 12 horas. Actualmente, no se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, linezolid se elimina mediante hemodiálisis y debe administrarse después de la diálisis.

Indicaciones

La FDA ha aprobado el linezolid para ciertas infecciones grampositivas en pacientes adultos

Otros patógenos contra los que linezolid ha demostrado actividad in vitro incluyen S. pneumoniae resistente a la penicilina , E. faecalis sensible a la vancomicina, E. faecalis resistente a la vancomicina , Staphylococcus epidermidis sensible a la meticilina y S. epidermidis resistente a la meticilina, S. epidermidis resistente a la meticilina , Corynebacterium sp. Moraxella catarrhalis, legionella, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida y Bacteroides fragilis .

Debido a los limitados datos clínicos que demuestran la actividad contra organismos gramnegativos, se recomienda que se agregue cobertura para estos patógenos cuando se indique.

Los datos clínicos en otras poblaciones de pacientes especiales (es decir, niños, mujeres embarazadas o madres lactantes) son limitados. Linezolid es un medicamento de la categoría C para el embarazo, y se recomienda precaución si se usa en madres que amamantan. La seguridad y la eficacia, y una dosis adecuada no se han establecido en niños menores de 18 años. El uso en estas poblaciones de pacientes no se puede recomendar en este momento.

Principios para controlar la resistencia a los antimicrobianos

Uso apropiado de antimicrobianos.

Uso óptimo de agentes antimicrobianos, ya sean terapéuticos, profilácticos o empíricos

Restricción de ciertos agentes antimicrobianos

Rotación de la terapia antimicrobiana

Combinación de terapia antimicrobiana

Implementación de guías para el uso común de antibióticos.

Programas de vigilancia de resistencia a los antimicrobianos.

Detección rápida y reporte de nuevos patrones de resistencia.

Detección rápida de organismos resistentes.

La formación de médicos y personal paramédico.

Monitoreo computarizado y retroalimentación sobre el uso de agentes microbianos.

Enfoque multidisciplinario en el control de la resistencia antimicrobiana.

Revisión profesional de hospitales por parte de agencias de supervisión, como la Comisión Conjunta de Acreditación de Organizaciones de Atención Médica


Reproducido con permiso de Hawkes CA. La resistencia a los antibióticos: la perspectiva de un clínico. Mil Med 2000; 165 (7 supl. 2): 43-5 .

Dosificación

El régimen de dosificación para linezolid es de 400 mg o 600 mg cada 12 horas durante un período de 10 a 28 días, con una vía de administración intravenosa u oral, según la indicación

La dosis de 400 mg está aprobada para infecciones sin complicaciones de la piel o la estructura de la piel; sin embargo, debido a que existen muchas otras terapias con antibióticos, los autores desalientan enérgicamente el uso de linezolid para esta indicación a fin de reducir la posibilidad de desarrollar resistencia bacteriana. La infusión intravenosa debe administrarse durante un período de 30 a 120 minutos.

Se han reportado varias incompatibilidades: anfotericina B (Fungizone), ceftriaxona (Rocephin), clorpromazina (Thorazine), diazepam (Valium), eritromicina, fenitoína (Dilantin) y trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim). Debido a que la información de compatibilidad cambia, se recomienda consultar a un farmacéutico cuando haya dudas.

Efectos adversos

Los efectos adversos informados en ensayos clínicos en más del 2 por ciento de los pacientes incluyen los siguientes: erupción, dolor de cabeza, diarrea, náuseas, vómitos, insomnio, estreñimiento y fiebre. La incidencia fue similar a la de los grupos comparadores: ceftriaxona, claritromicina (Biaxin), dicloxacilina (Pathocil), oxacilina (Bactocill) y vancomicina.

Indicaciones de la FDA para el uso de linezolid

Enterococcus faecium resistente a la vancomicina , incluidos los casos con bacteriemia concurrente

Neumonía nosocomial causada por Staphylococcus aureus (cepas resistentes a la meticilina y resistentes) o Streptococcus pneumoniae (solo cepas susceptibles a la penicilina)

Infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel causadas por S. aureus (cepas resistentes a la meticilina y susceptibles a la meticilina), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae

Infecciones no complicadas de la piel y estructura de la piel causadas por S. aureus (solo cepas susceptibles a la meticilina) o S. pyogenes

Neumonía adquirida en la comunidad causada por S. pneumoniae (solo cepas susceptibles a la penicilina), incluidos los casos con bacteriemia concurrente, o S. aureus (solo cepas susceptibles a la meticilina)


Información de Zyvox (linezolid). Peapack, NJ: Pharmacia y Upjohn. Consultado en mayo de 2001, de: www.zyvox.com/pdfs/zyvox_full_prescribe_012001.pdf .

La trombocitopenia, definida como una disminución en el recuento de plaquetas por debajo del 75 por ciento de lo normal o inicial, se informó en el 2.4 por ciento de los pacientes que recibieron linezolid versus el 1.5 por ciento en los del grupo de comparación.

Este efecto puede estar asociado con la dosis más alta o la duración del tratamiento que exceda las dos semanas.

Además, la FDA ha informado recientemente casos de mielosupresión (anemia, leucopenia y pancitopenia) que justifican el monitoreo de los parámetros hematológicos y ha emitido una advertencia de que la mielosupresión se considera un efecto adverso potencial. La recomendación actual es monitorear semanalmente el estado del hemograma completo, especialmente en pacientes que reciben terapia durante más de dos semanas, aquellos con mielosupresión preexistente, aquellos que reciben medicamentos que producen supresión de la médula ósea y aquellos con una infección crónica que han recibido otra terapia con antibióticos. Recientemente o concurrentemente. Si se produce mielosupresión, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Interacciones medicamentosas

Linezolid no afecta el citocromo P-450; por lo tanto, es improbable que ocurran interacciones inducidas.

No se observó interacción farmacocinética en pacientes que tomaban warfarina (Coumadin) o fenitoína.

Linezolid es un inhibidor reversible, no selectivo de la monoaminooxidasa (MOA), y es posible una interacción potencial con agentes adrenérgicos o serotoninérgicos. Se observó una respuesta presora significativa cuando se administró con tiramina; por lo tanto, los pacientes deben evitar consumir alimentos o bebidas que contengan tiramina.

Los agentes más comúnmente utilizados, como la dopamina (Intropin), la epinefrina o los descongestivos que contienen pseudoefedrina también pueden producir una respuesta presora exagerada. En sujetos normotensos sanos que recibieron linezolid y seudoefedrina, el aumento medio máximo de la presión arterial sistólica fue de 32 mm Hg. La elevación máxima ocurrió a las dos o tres horas y regresó a la línea de base dentro de las tres horas. No se observó efecto sobre la frecuencia cardíaca. Se recomienda una cuidadosa titulación de la dosis al iniciar la dopamina o la epinefrina.

Se evaluó el potencial para una interacción serotoninérgica con dextrometorfano (Robitussin DM) en sujetos sanos. No se observaron efectos del síndrome de serotonina (confusión, delirio, temblores, inquietud, hiperpirexia o diaforesis) con esta combinación. No se observaron efectos del síndrome de serotonina durante un estudio de fase III de 52 pacientes que compararon fluoxetina, paroxetina y sertralina con linezolid. Sin embargo, la precaución consiguiente, se recomienda cuando se utiliza linezolid con agentes tales como citalopram (Celexa), fluvoxamina (Luvox), fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil) o sertralina (Zoloft) hasta que se demostró la seguridad clínica.

Estudios clínicos

La FDA aprobó linezolid sobre la base de nueve ensayos clínicos controlados no publicados que involucraron a más de 4,000 pacientes. La mayoría de los ensayos publicados son estudios in vitro o estudios clínicos que involucran un tamaño de muestra pequeño.

En todos los ensayos terapéuticos hasta el momento, la dosis de 600 mg fue consistentemente más efectiva en el tratamiento de pacientes con infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina que la dosis de 200 mg. Linezolid intravenoso en dosis de 600 mg dos veces al día produjo una tasa de curación clínica del 88,6 por ciento en comparación con el 73,7 por ciento en los pacientes con infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina que recibieron 200 mg al día.


IV = intravenoso; PO = oral

Reproducido con permiso de Zyvox (linezolid) aprobado como super antibiótico, nueva opción de tratamiento para bacterias adquiridas en el hospital y resistentes a los medicamentos. Pharmacia Corporation: Peapack, NJ: 18 de abril de 2000 .

Los resultados de un ensayo de uso compasivo que involucra el tratamiento de pacientes con bacteriemia para infecciones grampositivas resistentes revelan que el linezolid fue bien tolerado.

Al quinto día del estudio, el 75 por ciento de la bacteriemia se había resuelto. Se concluyó que el linezolid es una excelente opción para el tratamiento de pacientes con infecciones bacterianas grampositivas significativas y resistentes.

Ochenta y un pacientes con neumonía adquirida en la comunidad fueron tratados con linezolid, lo que resultó en una tasa de curación del 98 por ciento. Cabe destacar que la erradicación biológica se logró en todos los pacientes evaluados infectados con S. pneumoniae . Linezolid demostró una eficacia similar a la ceftriaxona y / o cefpodoxime proxetil, con una tasa de curación clínica de aproximadamente el 90 por ciento para la neumonía adquirida en la comunidad. Curiosamente, la linezolid fue clínica y microbiológicamente superior a la ceftriaxona en el tratamiento de pacientes con bacteriemia concurrente (93 por ciento en el grupo de linezolid versus 69.9 por ciento en el grupo de ceftriaxona / cefpodoxime proxetil).

Linezolid (600 mg dos veces al día) y vancomicina (1 g dos veces al día) son igualmente seguros y eficaces en el tratamiento de pacientes con neumonía nosocomial, incluyendo S. aureusresistente a la meticilina . Los pacientes fueron tratados durante siete a 21 días, con tasas de curación del 66,4 por ciento para los pacientes tratados con linezolid y del 68,1 por ciento para los pacientes tratados con vancomicina.

Inhibe la síntesis de proteínas en la etapa de inicio.

Streptococcus pneumoniae(sensible a la penicilina); Staphylococcus aureus (MSSA y MRSA); Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Enterococcus faeciumresistente a vancomicina

Náuseas, vómitos, trombocitopenia (2.4 por ciento), mielosupresión.

Infecciones por E. faeciumresistentes a la vancomicina; neumonía nosocomial; Infecciones complicadas de la piel y estructura de la piel; Infecciones no complicadas de la piel y estructura de la piel; la comunidad adquirió neumonía

IV, PO (comprimidos, suspensión)

IV = 143.74; tableta = 106.26 (600 mg cada 12 horas)

Quinupristina / dalfopristina

Inhibe la síntesis de proteínas en la etapa de elongación, similar a los aminoglucósidos, clindamicina (Cleocin) y cloranfenicol (Chloromycetin).

S. aureus(MSSA); S. pyogenes; Enterococcus faeciumresistente a vancomicina

Flebitis, artralgias / mialgias, hiperbilirrubinemia (25 por ciento)

Infecciones por E. faeciumresistentes a la vancomicina; Infecciones complicadas de la piel y estructura de la piel.

IV

IV = 322.28 (500 mg cada 8 horas)

Significación clínica

Un sitio de inhibición similar puede permitir una resistencia cruzada entre Q / D, aminoglucósidos, clindamicina y cloranfenicol.

Q / D no está aprobado por la FDA para infecciones por MRSA.Aunque no está aprobado por la FDA para Enterococcus faecalis , linezolid tiene actividad in vitro contra este patógeno. Q / D no está activo contra E. faecalis .

Reducir los efectos secundarios relacionados con la infusión con linezolid

Broader FDA indications may allow clinicians to feel more comfortable prescribing linezolid.

Allows opportunity for conversion to oral therapy for outpatient treatment with linezolid


MSSA = methicillin-susceptible Staphylococcus aureus; MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; IV = intravenous; PO = by mouth; Q/D = quinupristin/dalfopristin; FDA = U.S. Food and Drug Administration.

*—Estimated cost to the pharmacist based on average wholesale prices in Red book. Montvale, N.J.: Medical Economics Data, 2001. Cost to the patient will be higher, depending on prescription filling fee.

Se ha encontrado que la terapia con linezolid cura o mejora más del 90 por ciento de los pacientes tratados por infecciones de la piel y tejidos blandos. Las dosis de 400 mg y 600 mg dos veces al día produjeron tasas de éxito clínico superiores al 89 por ciento en pacientes con infecciones complicadas y sin complicaciones de la piel / tejidos blandos. Linezolid también mostró una eficacia similar a la oxacilina (Bactocill) / dicloxacilina y vancomicina.

Comparación con la quinupristina / dalfopristina

La Quinupristina / dalfopristina (Synercid) fue aprobada recientemente por la FDA para el tratamiento de pacientes con infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina , susceptibles a la meticilina y resistentes a la meticilina. Aunque ningún ensayo clínico aleatorizado ha comparado estos agentes, existen varias diferencias notables .

Comentario Final

Las oxazolidinonas son una nueva clase de antibióticos que son efectivos contra muchos organismos grampositivos resurgentes. La primera de las oxazolidinonas, linezolid, está disponible como un agente intravenoso u oral. Su alta biodisponibilidad permite la terapia oral inicial para muchas infecciones y un cambio conveniente de la terapia intravenosa a la oral cuando está indicado. Además, el horario de dosificación cada 12 horas mejora el cumplimiento. Paralelo a la creciente resistencia entre los patógenos comunes, el linezolid es una opción terapéutica emocionante.

Sin embargo, no hay razón para creer que la resistencia no surgirá. Esto dependerá de la forma responsable y frecuente de la prescripción de linezolid y de la rapidez con que las bacterias puedan desarrollar una nueva defensa. Como se enfatizó anteriormente, linezolid debe reservarse para el tratamiento de pacientes con infecciones causadas por bacterias resistentes a múltiples fármacos que se prueban mediante pruebas de laboratorio, y para infecciones complicadas o con riesgo de vida asociadas con resistencias múltiples a los tratamientos de primera línea. Hasta ahora, ha demostrado actividad contra todas las bacterias grampositivas clínicamente significativas. Con su papel en las bacterias resistentes a múltiples fármacos, el linezolid desempeñará un papel crucial tanto en la comunidad como en el entorno nosocomial. Los médicos deben prescribir este agente con prudencia para minimizar la resistencia a los antimicrobianos.

Los autores

mostrar toda la información del autor

PAUL W. AMENT, Pharm.D., Es director adjunto de Clinical Pharmacy Services y miembro de la facultad de residencia en medicina familiar, Latrobe Area Hospital, Latrobe, Pa. El Dr. Ament es instructor de medicina familiar en Jefferson Medical College de la Universidad Thomas Jefferson , Filadelfia. Recibió su doctorado en farmacia en la Escuela de Farmacia de la Universidad de Duquesne, Pittsburgh, y completó una residencia en una farmacia hospitalaria en el Mercy Hospital, Pittsburgh. …

REFERENCIAS

mostrar todas las referencias

  1. Sensakovic JW, Smith LG. Tratamiento antibiótico oral de enfermedades infecciosas. Med Clin North Am . 2001; 85: 115–23. …

Richard W. Sloan, MD, R.Ph, coordinador de esta serie, es presidente y director del programa de residencia del Departamento de Medicina Familiar en York (Pa.). Profesor asociado de medicina clínica y familiar en medicina familiar y comunitaria en Milton S. Hershey Medical Center, Universidad Estatal de Pennsylvania, Hershey, Pa .